우울증의 신경학적 관점-아미노산(1)

2. 아미노산

글루타메이트

글루타메이트는 우울장애의 신경생물학에서 최근에 가장 관심의 초점이 되고 있는 물질이다. 글루타메이트는 뇌에서 가장 많이 분포하고 있는 신경전달물질이자 아교전달물질(Gloranonicen)이며, 글루타메이트와 관련된 활동은 뇌 대사랑에서 가장 많은 비중을 차지하고 있다. 글루타메이트는 뇌 안의 흥분성 신경전달을 하는 대표적인 물질이다.

글루타메이트 수용체는 크게 이온통로형 수용체와 대사형 수용체로 분류된다. 이온이 로형 수용체에는 엔-메틸-디- 아스파르테이트 수용체, 알파-아미노-3- 히드록시 5개  틸-4-이속사졸레프로피온산 수용체, 그리고 카이네이트 수용체가 있다. 알파-아미노3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸레프로피온산 수용체는 소듐과 칼슘이 주로 활성화시키는 작용을 한다. 엔-메틸-디-아스파르트테이트 수용체에는 소듐과 칼슘과 더불어 글리신과 디-세린이 상호작용제로, 마그네슘과 아연이 상호 작용제로서 중요한 역할을 한다. 특히 마그네슘 수용체는 엔-메틸-디-아스파르테이트 수용체 통로의 가운데에 있어서, 마그네슘이 결합된 상태에서는 엔-메틸-디-아스파르테이트 수용체를 통한 이온들의 이동이 원활하지 못하다. 알파-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸레프로피온산 수용체가 주로 소듐 유입으로 인한 빠른 정보전달을 담당하고 있다면, 엔-메틸-디-아 스파르테이트 수용체와 카이네이트 수용체는 주로 칼슘 유입을 통한 지연성 정보전달에 관여한다. 

대사형 수용체

대사형 수용체는 크게 세 가지 유형으로 분류된다. 이 중 유형 1과 유형 2가 현재까지 가장 많이 연구되어 왔고, 우울장애와 밀접한 관련성이 있다고 보고되고 있다.

유형 1은 대사형 수용체 1과 S가 속해 있다. 대사형 수용체 S는 주로 전전두엽과 변연계에 분포해 있다. 유형 1에 속한 수용체들은 시냅스 전 뉴런에서 억제성 자가수용체로 기능하기도 하고, 시냅스 후 뉴런에서 글루타메이트의 작용을 촉진시키는 작용을 하기도 한다. 따라서 유형 1 글루타메이트 수용체의 활성화 혹은 억제에 따른 글루타메이트 작용의 궁극적인 변화 및 임상적인 증상의 변화까지 단적으로 유추하기에는 어려움이 따른다.

유형 2에 는 대사형 글루타메이트 수용체 1과 2가 속한다. 이들 수용체 역시 시냅스 전 뉴런과 시냅스 후 뉴런 모두에 분포해 있으나, 상대적으로 시냅스 전 뉴런에 더 많이 분포해 있다. 따라서, 유형 2 대사형 글루타메이트 수용체의 활성화는 글루타메이트 자가수용체로서의 기능이 증진되어 결과적으로 글루타메이트 분비를 억제하는 결과를 초래할 수 있다. 알파-아 미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸레프로피온산 수용체와 엔-메틸-디-아스파르테 이트 수용체가 적절히 활성화되면 뉴런에서 시냅스 형성이 촉진되며, 해마에서 장기강화가 이루어지는데, 이는 기억이 공고화되는 대표적인 뇌신경학적 기전이다. 시냅스 전 뉴런 및 시냅스 후 뉴런의 양쪽에서 작용하는 단아가민들과 달리 글루타메이트의 분비와 작용, 회수는 시냅스 전 뉴런, 시냅스 후 뉴런, 그리고 시냅스 공간을 포괄하는 아교세포의 3각관계 내에서 이루어진다. 시냅스 전 뉴런에서 분비된 글루타메이트는 시냅스 후 뉴런의 수용체에 결합하는데, 시냅스 공간에 있는 글루타메이트들은 3각관계를 이루고 있는 아교세포 표면에 있는 흥분성 아미노산 전달체에 의해 아교세포 내로 운반된다. 글루 타메이트는 뇌 안에 매우 많은 양이 분포해 있는 것과 달리 세포외 공간에는 극히 일부의 농도만 존재하고, 그 외에는 대부분 세포 내 공간에 존재한다. 아교세포 표면의 흥분성 아미노산 전달체가 글루타메이트에 매우 강력한 친화성을 지니고 활발히 작용하기 때문에 이러한 농도차가 유지될 수 있다. 
만약 시냅스 전 뉴런에서 과도하게 글루타메이트가 분비되고, 흥분성 아미노산 전달체가 제기능을 하지 못하게 되면, 시냅스 후 뉴런으로 과도한 글루타메이트가 전달될 것이다.
시냅스 후 글루타메이트 수용체들은 이렇게 과도하게 전달된 글루타메이트를 온전히 결합시키지 못하게 되고 일부를 시냅스의 공간으로 흘리게 된다. 이렇게 흘려진 글루타메이트는 시냅스의 글루타메이트 수용체에 결합하게 되는데, 바로 이 시냅스와 글루타메이트 수용체의 활성화가 신경퇴행 경로로 이어지는 세포 내 과정을 촉진시켜 궁극적으로 치료저 항성 우울장애를 유발하는 뇌신경학적인 기전으로 알려져 있다. 시냅스 외 수용체가 활성화되면 고리형 AMP 유도유전자를 억제하는 등 세포 내 신호전달과정을 저해한다. 따라서 시냅스 엔-메틸-디-아스파르테이트 수용체 작용을 최소화하게 되면 시냅스 엔-메틸-디-아스파르테이트 수용체 중심의 뉴런 활성화 및 신호전달이 이어져 궁극적으로 우울장 애와 같은 뇌신경학적 이상이 호전될 수 있는데, 이러한 시냅스와 글루타메이트 수용체의 활성화를 억제하는 대표적인 약물이 바로 ketamine이다. 우울장애에서 글루타메이트의 역할이 부각된 것도 바로 치료저항성 우울장애 환자들에서 ketamine이 매우 신속하게 우율 증상을 크게 호전시킨 연구결과가 보고되면서부터이다. ketamine의 정맥 주입 1회로 수시간 이내에 치료저항성 우율 장애 환자들의 우율 증상이 호전되기 시작하였고, 이러한 향 우울 효과는 대략 1주일 정도 지속된다는 임상연구결과가 보고되었고, 이후 많은 연구에서 ketamine이 치료저항성 우울장애를 빠르게 회복시킨다는 결과를 뒷받침하고 있다.