우울증의 신경학적 관점 -2

 

3. 노르에피네프린과 우울증

 

노르에피네프린은 시냅스 전 뉴런에서 도파민이 도파민 베타-히드록실라제에 의해 분해되며 생성된다. 시냅스 전 뉴런 안에서는 단가아민 산화효소에 의해 분해되며, 뉴런 밖에서 는 단가아민 산화효소 및 카테콜-오-메틸트랜스퍼라제에 의해 분해된다. 노르에피네프린 은 뇌간의 청반핵에서 생성되어 시상하부, 기저핵, 변연계 및 대뇌피질 등으로 투사된다.
노르에피네프린은 도파민과 더불어 대뇌피질에서 주의, 집중, 각성 등의 인지기능을 수행할 수 있도록 시냅스 기능을 조절한다. 또한 편도체와 해마에 영향을 미쳐 정서적 기억과 스트레스에 대한 행동 감각에 영향을 끼친다.
우울장애에 대한 기존 가설이 초반에는 단가아민 중에서도 세로토닌 중심으로 제기되었다면, 현재는 노르에피네프린과 도파민 등의 카테콜아민의 중요성이 부각되고 있다. 청반핵에서 앞 측 대뇌피질 부위로 향하는 노르에피네프린은 주로 목표 지향 행동 및 보상 추구 행동에 관여하게 된다. 지속적인 스트레스에 노출될 경우 이러한 경로의 노르에피네프린 신경전달이 감소하며, 이는 우울장애에서의 무기력, 무쾌감증, 성적 욕구의 감소 등과 관련된다. rasefpine과 같이 뉴런에서 노르에피네프린을 고갈시키는 물질들이 우울장애를 일으키며, 노르에피네프린을 분해하는 단가아민산화효소를 억제하는 약물이 항우울 효과가 있음이 알려지면서 노르에피네프린의 기능적 저하가 우울장애와 깊은 관련성이 있다는 이론들이 주목받게 되었다.
한편 노르에피네프린의 대사물질인 3-메톡시-4-히드록시페닐글리콜의 뇌척수액 및 말초 혈액 농도나 활성을 평가하는 연구들에서 우울장애 환자의 경우에 3-메톡시-4-히드록시폐널글리콜의 농도가 감소되어 있으며, 스트레스에 대한 반응으로 증가한다는 사실이 밝혀졌다. 알파-2 노르에피네프린 수용체는 시냅스 전 수용체로서 음성 피드백에 의해서 노르에피네프린의 분비를 조절하는 역할을 한다. 알파-2 노르에피네프린 수용체는 세로토닌 뉴런에도 이종 수용체로 존재 할 수 있다. 이 경우에도 역시 시냅스 전 세로토닌 뉴런에 있는 알파-2 노르에피네프린 수용체에 노르에피네프린이 결합하게 되면 세로토닌의 분비를 억제하게 되고, 반대로 노르에피네프린의 결합이 감소하면 상대적으로 세로토닌의 분비가 증가하게 된다. 우울장애 환자들에게서 이 알파-2 노르에피네프린 수용체의 감수성이 높아져 있는 것으로 알려져 있으며, 그 결과 우울장애 환자에게서 노르에피네프린 분비가 감소한다. 항우울제인 mirtazapine의 항우울 기전 중 대표적인 것이 바로 이러한 시냅스전 알파-2 노르에피네프린 수용체를 억제하여 시냅스 전에서 노르에피네프린의 분비를 활성화시키는 것이다. 반면에 시냅스 전 베타-2 노르에피네프린 수용체는 우울장애 환자에게서 과도하게 활성화되어 있는데, 이 역시 우울장애 환자에게서 노르에피네프린 분비 감소를 일으킨다.
한편 노르에피네프린은 청반핵에서 척수로 내려가는 하향경로로 전달되기도 한다. 청반핵에서 척수의 거대세포성핵을 거쳐 후근신경절 부위의 후각으로 투사된다. 상향경로는 그와 반대 방향으로 통증이 유발되는 자극이 주어졌을 때 후근신경절과 거대세포성핵을 거쳐 청반핵으로 전달된다. 이렇게 척수를 통한 하향 및 상향경로에서 노르에피네프린 이 제대로 작용하지 못할 경우 통증을 비롯한 각종 신체증상이 발생하거나 혹은 심화된다.
duloxetine 같은 노르에피네프린 세로토닌 재흡수 억제제들은 이러한 하향경로에서 노르에피네프린의 작용을 조절함으로써 통증을 비롯한 신체증상들을 호전시키는 것으로 알려져 있다.