우울증의 신경생물학적 관점

단가아민(monoamine theory) 가설

세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등과 같은 단가아민 시스템은 대뇌 전반에 자용하여 인간의 감정, 사고, 행동에 지대한 영향을 미친다. '우울장애의 단가아민 가설(monoanine theory)'은 뇌의 단가아민 결핍이 우울장애들을 발생시킨다는 이론으로서, 항우울제 작용 기전에서 유래한다. 즉, 이미프라민(imipramine)이 시냅스 전 뉴런에서 노르에피네프린과 세로토닌의 재흡수를 억제하여, 시냅스에서 이들의 생체 이용률을 증가시켜 시냅스 후 뉴런을 자극한 다는 사실과 아프로 니아지 드(iproniazid)와 같은 단가아민 산화효소의 억제제가 항우울 효과를 낸다는 사실 이 밝혀지면서 우울장애의 병인론에 있어서 가장 대표적인 이론인 단가아민 가설이 수립되었다. 또한 노르에피네프린 효현제나 도파민, 코카인 중독에 의한 수면시간 감소나 유쾌한 기분 상태 등의 증상과 금단 시 우울증상이 발견되었으며, 이 모두가 단가아민 가설을 뒷받침하는 근거로 받아들여졌다. 한편 1950년대부터 항고혈압제인 레 서핀(reserpine)과 같은 약물이 뇌신경세포에서 단가아민의 저장을 고갈시킴으로써 환자에게 우울장애를 일으킨다는 결과들이 보고되기도 하였다. 한편 우울 장애의 단가아민 가설은 그 한계 또한 지니고 있다. 항우울제를 복용하기 시작하고 그 효과가 나타나기까지 대략 1~2주 이상이 소요되는 시간 지연 현상이 나타나고, 항우울제에 대한 초기 관해율이 기대만큼 높지 않기 때문이다. 이 그러나 현재 임상현장에서 처방되고 있는 항우울제들의 기전이 대부분 단가아민의 작용을 조절하는 것임을 고려하면, 여전히 우울장애의 신경생물학적 기전에서 단가아민 시스템은 그 중심에 있다고 할 수 있다.

 

세로토닌 가설

1) 세로토닌의 이해

세로토닌은 필수 아미노산인 트립토만으로부터 합성되며, 단가아민 산화효소에 의해서 5-히드록시인돌아세트산(5-HTTLPR)으로 대사 된다. 시냅스에 있는 세로토닌은 전달체에 의해서 뉴런으로 다시 흡수된다. 세로토닌은 뇌간의 등술기핵으로부터 뇌의 주요한 영역 들로 투사되어 고유의 역할을 하게 된다. 대뇌피질로 투사된 세로토닌은 체온, 대사, 통증의 예민성, 성기능, 성욕 등의 신경생장기능을 조절한다. 시상하부의 시교차상핵으로 투사되어 수면-각성 주기와 같은 하루 주기 리듬을 조절하는 데도 영향을 미친다. 중격의 지핵 및 배측내측전전두엽 부위로 투사된 세로토닌은 노르에피네프린, 도파민과 함께 목적지향 운동 및 성취 행동에 영향을 미치기도 한다. 세로토닌은 해마에도 직접적으로 작용하는데, 주로 글루타메이트 뉴런이나 GABA(garma aminobutyric acid) 뉴런에 존재하는 이종수용기에 결합하여 그 역할을 한다. 해마에서는 피라미드 세포에서 흥분성 신경전달을 담당하는 글루타메이트 뉴런이 존재한다. 그리고 억제성 GABA 개재뉴런이 글루타메이트 뉴런 사이의 정보 전달을 연계해준다. 세로토닌은 바로 이러한 글루타메이트와 GABA 뉴런에 존재하는 세로토닌 이종수용기에 결합한다. 세로토닌이 결합하는 수용체가 시냅스 전에 있는지 시냅스 후에 있는지, 세로토닌이 결합하는 수용체가 억제성 GABA 뉴런에 있는지 흥분성 글루타메이트 뉴런에 있는지에 따라 세로토닌의 결합에 따른 해마의 신경전달 과정이 복잡하게 조절된다. 한편 세로토닌의 신경전달은 유전적인 영향을 받으며, 이 중 세로토닌 전달체의 유전자 다형성은 우울장애의 발생에 영향을 준다.

 

2) 세로토닌의 기능 이상

단가아민 중 세로토닌의 기능 이상은 우울장애와 가장 연관성이 깊다. 우울장애 환자에게 있어서 세로토닌의 활성이 저하되어 있다는 것은 잘 알려진 사실이다. 현재 대표적인 항우울제인 선택적 세로토닌 재흡수억제제가 우울장애에 효과를 나타내는 것 역시 세로토닌의 저하가 우울장애와 관련되어 있다는 명확한 증거이다.
세로토닌 수용체는 등솔기핵으로부터 투사된 세로토닌이 뇌의 주요 영역들에서 작용하는데 주요한 역할을 한다. 세로토닌 수용체는 현재까지 세로토닌 1~7까지 총 7개의 종류로 알려져 있다. 세로토닌 1 수용체는 또다시 IA-1D로 나뉘는 등 각각의 계열로 더 세부적으로 분류되고 있다. 이 중 세로토닌 IA 수용체는 세로토닌에 대한 친화도가 가장 높으며, 치료적으로 매우 중요한 역할을 한다. 세로토닌 IA 수용체는 시냅스 전, 시냅스 후에 모두 위치하는 수용체로서 세로토닌의 기능을 조절한다. 세로토닌 IA 수용체가 시냅스 전에 위치하는 경우에는 자가 수용체로서 세로토닌의 분비를 억제하는 역할을 한다. 즉, 시냅스 전 뉴런에서 분비된 세로토닌이 확산 등의 기전으로 다시 시냅스 전 뉴런에 있는 세로토닌 1A 수용체에 결합할 수 있다. 세로토닌이 시냅스전 뉴런의 세로토닌 1A 수용체에 결합하면, 시냅스 전 뉴런에서는 세로토닌의 분비를 억제하게 된다. 만성적인 스트레스는 세로토닌의 활성도를 떨어뜨리며 저장된 세로토닌을 고갈시키는데, 이는 만성적인 스트레스가 뇌간의 등술기핵에 존재하는 세로토닌 1A 자가수용체의 합성을 증가시켜 궁극적으로는 세로토닌 전달을 감소시키기 때문이다. 1 세로토닌 1B 수용체 역시 시냅스 전 수용체로서의 역할을 많이 한다. 우울장애 환자에 대한 사후 부검에서 세로토닌 1B 수용체의 신호전달을 돕는 p11 단백질의 농도가 대뇌에 서 감소되어 있다는 사실이 밝혀지기도 하였다. 세로토닌 3 수용체는 시냅스 후에 위치해 있으며, 주로 세로토닌 재흡수 억제제 투여 후 발생하는 부작용과 상당한 관련성이 있다. 세로토닌 3 수용체가 과도하게 세로토닌과 결합되는 경우 구역, 구토, 성기능장애 등의 부작용이 나타날 수 있다. 따라서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제를 복용한 이후에 구역, 구토, 성기능장애 등이 발생하는 경우에는 시냅스 후 세로토닌 3 수용체가 세로토닌과 과도하게 결합하지 않을 수 있는 약물로 처방을 변경하는 것이 권장된다. 그 대표적인 약물로는 세로토닌계에 영향을 거의 끼치지 않는 부프로피온(bupropion)이나, 세로토닌 3 수용체 길항제인 미르타자핀(mirtazapine) 등이 있다.

 

 

출처:대한 우울 조울병학회 [우울증]