우울증의 신경학적 관점-해마

해마

해마는 글루코코르티코이드, 사이토카인, 그리고 뇌유래 신경 영양인자들이 모두 공통적으로 관여하며 핵심적인 작용을 하는 뇌 영역이다. 따라서 비록 뇌신경학적 분류에 속하는 부분이지만 본 장에서 간략히 해마와 우울장애의 관련성에 대해 논하고자 한다.
해마에서의 신경발생 억제와 이로 인한 기분 및 인지기능은 개별적인 기능 저하뿐만 아니라 보다 더 복합적인 맥락도 함께 띠고 있다. 해마가 단순히 정보로서의 기억만을 공고화하는 것이 아니라 인접한 편도체에서 발생한 정서적 부하가 걸려 있는 속칭 '감정적인 기억'까지도 함께 처리하기 때문이다. 이는 아동기 학대 및 외상 등으로 인하여 심각한 부 정적인 기억을 지니고 있는 사람들이 성인기가 되어서도 이러한 부정적 기억으로부터 자유로워지지 못하고 지속적으로 괴로워하고 있는 주된 신경해부학적인 근거 중의 하나이다. 성인기에서의 해마에서 신경발생을 촉진하는 그 어떠한 치료적 개입도 우울장애의 회복에 도움이 된다. 해마는 앞서 상세히 다룬 시상하부-뇌하수체-부신피질(H1PA) 축의 활성화 및 글루코코르티코이드의 지속적인 상승에 중요한 원인을 제공함과 동시에, 그로 인하여 가장 크게 손상되는 뇌 영역 중의 하나이다. 글루코코르티코이드의 지속적인 상승은 해마, 그중에서도 CAI -3 영역 신경세포들을 손상시키고, 이는 궁극적으로 인지기능의 저하와 더불어 부정적인 감정 기억을 새로운 중립적인 기억으로 대체하지 못하여 스트레스에 대한 대응 능력 및 회복탄력성의 저하로 이어지게 된다.
해마와 우울장애의 이러한 밀접한 관련성으로 인하여 뇌구조적인 관점에서 해마의 부피와 우울장애와의 관련성에 대해서 많은 연구결과들이 진행되어 왔다. 대개 신경발생의 억제는 신경손상으로 이어지고, 이는 곧 해마의 구조적 결함으로 이어져 부피 감소를 초래하 게 된다. 이러한 관점에 따라 과거에는 우울장애에서 해마의 부피가 감소되어 있을 것이라 는 추정과 이를 뒷받침하는 연구결과들이 보고되어 왔다. 일부 연구자들은 우울장애에서 해마의 부피가 이미 작아져 있었으며, 이러한 부피 감소가 곧 우울장애에 취약하게 만드는 위험요인 중 하나라고 제시하기도 하였다. 그러나 이러한 견해를 뒷받침하는 연구결과들만 보고된 것은 아니다. 적지 않은 연구들에서 우울장애군과 대조군 사이의 해마 부피의 차이가 유의하게 나타나지 않음을 보고하였다.

 

세포 내 신호전달

앞서 언급한 신경전달물질들이 시냅스 후 수용체에 부착된 뒤에는 세포 내 2차 신호전달자라고 알려진 시스템에 의해서 세포 내 연쇄 과정이 이루어진다. 세포막에 있는 수용체와 결합한 신경전달물질은 수용체의 종류에 따라 G단백과 연계되어 세포 내의 여러 효소에 신호를 전달한다. 이 과정에서 2차 신호전달자로 알려진 고리형 AMP, 고리형 GMP, 포스파 티딜이노시톨, 칼슘, 칼모듈린 등이 관여한다. 뒤이어 2차 신호전달자에 의해서 세포막 이온채널, 신경전달물질 생성과 방출이 조절되며 단백질 인산화효소의 활성도가 조절됨으로써 세포 내 유전자의 전사와 번역에도 영향을 미치는 등 뉴런의 장기적인 변화를 일으킨다. 최근에는 세로토닌과 노르에피네프린의 신경전달물질들과 관련한 세포 내 2차 신호 전달자가 우울장애 환자에게서는 제대로 기능을 못하는 것으로 밝혀졌으며, 이에 따라 리형 AMP, 포스파티딜이노시톨 등에 대한 연구가 진행되고 있다. 예를 들어 자살로 사망한 사람들의 사후 부검 연구에서 뇌의 이노시톨 수치가 낮았으며 우울장애 환자들의 자기 공명분광법 연구에서는 전두엽 피질에서 이노시톨 수치가 낮게 나타났다. 우울장애 진단을 받은 뒤 자살한 환자들의 뇌에 대한 사후 연구에서 자극에 1P의 반응이 둔화되어 있는 것이 밝혀졌다.  이러한 2차 신호전달자의 단가아민이나 그 수용체에 대한 영향 없이 신경전달물질의 기능에 장애를 단백은 수용체와 2차 신호전달자의 사이에서 신호를 매개하는 역할을 한 1P-반응 요소 결합 단백질은 고리형 AMP와 단백질 인산화효소 A에 의해 전자 전사인자이며, 우울장애의 동물 모델 연구에서 치상회에서 고리형 A 결합단백질이 과잉 발현된 쥐는 항우울제 치료를 받은 쥐와 비슷하게 행동 식에서 CREB가 과잉 발현된 쥐는 반대 효과가 나타났다. 이는 우울장애 IP-반응요소 결합단백질의 역할이 뇌의 특정 영역마다 다르게 나타난다는 것을 보여준다. 상당수의 연구에서 장기간의 항우울제 치료는 고리형 AMP-반응요소 기능을 자극하는 것으로 알려졌으며, 이는 약물의 종류와 용량에 따라서 다르게 나타나는 것으로 보인다. 또한 우울장애를 가지고 있으면서도 항우울제를 투약받지 못한 환자에 대한 사후 부검연구에서도 뇌의 고리형 AMP-반응요소 결합단백질과 인산 고리형 amp-반응요소 결합단백질이 정상군에 비해서 감소된 것으로 나타났다. 이러한 호전달자와 전사인자들에 대한 연구들은 항우울제를 투여받고 수 주가 지닌 나타나는 것을 지지해준다.